На роли Булочкина и Тучи без проб были приглашены Николай Крючков и Василий Меркурьев. Крючков на тот момент уже был Заслуженным артистом и лауреатом Сталинской премии, а для Меркурьева работа в «Небесном тихоходе» стала прорывной.
После съёмок на актёра посыпались предложения от именитых режиссёров, он сыграл в лентах «Летят журавли», «Двенадцатая ночь», «Верные друзья», «Золушка».
Роль капитана Кайсарова досталась непрофессиональному актёру Василию Нещипленко. Он периодически снимался в эпизодах, но большую часть времени преподавал биомеханику студентам театрального училища имени Мейерхольда, где его и заметил режиссёр картины Семён Тимошенко.
Штурмана эскадрильи У-2 Екатерину Кутузову сыграла жена режиссёра — актриса Людмила Глазова.
На роль журналистки Вали Петровой была утверждена студентка театрального училища Алла Парфаньяк. По легенде, на съёмках «Небесного тихохода» она уговорила одного из пилотов взять её с собой в полёт.
Тот согласился, актриса села в кабину, но забыла пристегнуться. Когда лётчик стал выполнять «мёртвую петлю», девушка чудом осталась цела и невредима.
На площадке закрутился роман — Николай Крючков был настолько очарован юной актрисой, что после съёмок развелся с женой. Крючков и Парфаньяк поженились и прожили десять лет. Впоследствии актриса вышла замуж за Михаила Ульянова.
В роли военного врача в картине появилась легендарная Фаина Раневская. Правда, ни сценарий, ни режиссёр, ни тематика фильма ей не нравились. Сниматься в «Небесном тихоходе» актрису заставили указом сверху.
Однако, когда фильм раскритиковали как легкомысленный, а сам Сталин назвал его «безыдейным и пустым», актриса горячо вступилась за картину. Внимательные зрители могут заметить, что актриса говорит не своим голосом.
Дело в том, что героиню было решено переозвучить в 1970-м году во время реставрации фильма. После реставрации лента стала на десять минут короче.
В 1974 году на экраны вышел детский фильм «Верный друг Санчо» с участием Василия Меркурьева. Его героем был постаревший старший лейтенант Туча из «Небесного тихохода».
В одной из сцен он поёт знаменитую песню «Пора в путь-дорогу…», а в его комнате висят военные фотографии, среди которых есть снимки фронтовых товарищей — капитана Кайсарова, майора Булочкина и старшего лейтенанта Кутузовой на фоне «небесного тихохода» У-2.
